BORTECIP

É contraindicado em pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao bortezomibe, boro ou manitol. Este medicamento é contraindicado para a faixa etária pediátrica. Não tome este medicamento se você tiver uma alteração no coração chamada síndrome congênita de prolongamento do intervalo (ou síndrome do longo) , ou se você já teve algum episódio de ritmo cardíaco anormal, porque pode ser perigoso e provocar alterações do ritmo do coração, inclusive com risco de morte. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico. Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de pela via intratecal. deve ser administrado somente pela via intravenosa ou subcutânea. NÃO Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com combinado com melfalano e prednisona. 2 Neuropatia periférica tratamento com causa neuropatia periférica (definida como qualquer forma de lesão, inflamação ou degeneração dos nervos periféricos) que é mais comumente do tipo sensorial, ou seja, afeta a percepção da dor, do tato ou das sensações de calor e frio. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia (excesso de sensibilidade) , hipoestesia (diminuição da sensibilidade) , parestesia (sensações subjetivas, por exemplo, frio, calor, formigamento, pressão, etc.) , desconforto, dor ou fraqueza. Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica durante o tratamento com Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para subcutânea ( . Hipotensão arterial Eventos de hipotensão (pressão arterial baixa) são observados ao longo do tratamento. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de desmaio, pacientes recebendo medicamentos associados com hipotensão e pacientes desidratados. Alterações cardíacas Desenvolvimento súbito ou piora de insuficiência cardíaca têm sido relatados. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados. Este medicamento pode aumentar o risco de alteração grave nos batimentos cardíacos, que pode ser potencialmente fatal (morte súbita) . Avise seu médico se você tiver bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) , insuficiência cardíaca ou outras doenças do coração, ou se você souber que tem baixo nível de potássio ou de magnésio no sangue. Avise seu médico se você estiver utilizando outros medicamentos, especialmente medicamentos que causam prolongamento do intervalo (alteração do ritmo do coração no eletrocardiograma) , medicamentos para arritmia (para corrigir o ritmo do coração) ou medicamentos diuréticos (remédios para eliminar água do corpo) . Alterações da função do fígado (problemas hepáticos) Têm sido relatados casos raros de falência aguda do fígado em pacientes recebendo medicações concomitantes e com outros problemas sérios de saúde além do mieloma. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas do fígado, aumento de bilirrubina e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle. 3 Problemas pulmonares Foram relatados casos de doença pulmonar aguda de causa desconhecida em pacientes recebendo Alguns desses eventos foram fatais. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente. Exames laboratoriais resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com Trombocitopenia/ Neutropenia está associado com trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue) e neutropenia (redução do número de neutrófilos, um tipo de célula, no sangue) . contagem de plaquetas deve ser realizada antes de cada dose de Existem relatos de sangramento gastrintestinal e intracerebral associados com a trombocitopenia induzida por Eventos adversos gastrintestinais tratamento com pode causar náusea, diarreia, constipação e vômito que exigem, algumas vezes, uso de medicamentos anti-heméticos e antidiarreicos. reposição de líquidos e sais deve ser realizada para evitar a desidratação. Uma vez que alguns pacientes em tratamento com podem apresentar vômito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados sobre como proceder para evitar a desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios. Síndrome da lise tumoral Uma vez que é um agente citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, podem ocorrer complicações da síndrome da lise tumoral (complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer) . Os pacientes sob risco de síndrome da lise tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto e as precauções apropriadas devem ser tomadas. Pacientes com insuficiência hepática bortezomibe é metabolizado pelas enzimas do fígado e sua concentração é aumentada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de e monitorados com relação à toxicidade. Síndrome de encefalopatia posterior reversível ( Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível ( em pacientes recebendo é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, dor de cabeça, sonolência confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de imagem do cérebro são usados para confirmar o diagnóstico. Em pacientes com em desenvolvimento, deve serdescontinuado. 4 Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade bortezomibe demonstrou atividade clastogênica (causadora de aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário de hamster chinês. pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina. Gravidez e Amamentação Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o tratamento com Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas Uma vez que pode estar associado à fadiga, tontura, síncope (desmaio) , hipotensão postural (queda da pressão arterial ao mudar da posição sentada ou deitada para de pé) , diplopia (visão dupla) ou visão turva, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas. Interações medicamentosas Pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de com potentes inibidores das enzimas do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir) . uso concomitante de com indutores potentes das enzimas do CYP3A4 como por exemplo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João) não é recomendado, já que a eficácia do pode ser reduzida. Pacientes que estão recebendo esse tipo de tratamento com devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida. Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem podem necessitar de monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética. Informe seu médico se você estiver usando outros medicamentos como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína, estatinas ou medicamentos que possam diminuir a pressão arterial.5 Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) . Proteger da luz. Manter o produto dentro da embalagem original. ATENÇÃO: É SENSÍVEL À SÓ Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após reconstituição, a solução resultante deve ser clara e incolor. Após preparo, armazenar sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) no frasco-ampola original ou em seringa, por até 20 dias. Aspecto físico é um pó ou massa de cor branca a quase branca. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.pode ser administrado pelas vias intravenosa ou subcutânea. Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o medicamento. Após a reconstituição, a concentração de bortezomibe por mililitro (mL) de solução para a administração subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa (1,0 mg/mL) . Como cada via de administração tem diferentes concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado. conteúdo de cada frasco-ampola de deve ser reconstituído apenas com solução salina normal 6 (0,9%) , de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de administração: Volume de diluente (solução salina – 0,9%) 3,5 mL adicionado para reconstituir um frasco-ampola 1,4 mL Concentração final após reconstituição (mg/mL) 1,0 mg/mL 2,5 mg/mL é administrado por injeção intravenosa (na veia) ou subcutânea, sob a supervisão de médico com experiência no uso de medicamentos citotóxicos. Quando administrado em injeção intravenosa, é injetado em bolus (3-5 segundos) , através de cateter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%. Para administração subcutânea, a solução reconstituída é injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito) . Os locais de injeção devem ser alternados para injeções sucessivas. Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja sensível, ferido, vermelho ou rígido. Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração subcutânea de uma solução menos concentrada de (1 mg/mL ao invés de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcutânea, ou alterada para injeção intravenosa. Como cada via de administração apresenta diferente concentração da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações consecutivas de Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de bortezomibe pela via intratecal. deve ser administrado somente pela via intravenosa e subcutânea. NÃO retratamento com pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses. Qualquer paciente que responde ao primeiro tratamento com (resposta completa ou parcial) é elegível ao retratamento. Pacientes refratários ao primeiro tratamento com não são elegíveis. decisão de tratar é baseada na presença de sintomas e não é baseada na progressão dos sinais. 7 Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Dosagem • Monoterapia Mieloma Múltiplo recidivado Dose Recomendada dose recomendada de é de 1,3 mg/m2/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11) , seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21) . Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22) , seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35) . Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa ( confirmada receberam 2 ciclos adicionais de bortezomibe. Recomenda-se que pacientes que respondem ao bortezomibe recebam até 8 ciclos de tratamento. Modificação da dose e reinício do tratamento tratamento com deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento com pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose) . Tabela 1 a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao bortezomibe. Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com somente após avaliação cuidadosa do risco-benefício. Tabela 1: Recomendação para modificação da dose de na presença de dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao tratamento. Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia Modificação do esquema posológico periféricaa Grau 1 (assintomática, perda dos reflexos tendinosos Nenhuma ação profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade Grau 1 com dor ou Grau 2 [sintomas moderados, Reduzir a dose de para 1,0 mg/m2 ou 8 limitando as atividades instrumentais da vida diária alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2 uma ( ]b vez por semana. Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, Interromper o tratamento com até a limitando as de autocuidadoc) remissão da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de (0,7 mg/m2) uma vez por semana. Grau 4 (consequências que ameaçam a vida do Descontinuar o tratamento com paciente; indicado intervenção urgente) a Classificação baseada no Common Toxicity Criteria vb instrumentais: Refere-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc. c de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado. Obs.: redução da dose de recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento. • Terapia combinada Mieloma múltiplo não tratado previamente – Pacientes não elegíveis a transplante de células- tronco Dose recomendada em combinação com melfalana e prednisona (bortezomibe) para injeção é administrado em combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32) . Nos Ciclos 5 a 9, é administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29) . Tabela 2: Regime de dose recomendada para quando usado em combinação com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo e não elegíveis a transplante de medula óssea. 2x (duas vezes) por semana ( iclos 1 a 4) Semana 1 2 3 4 5 6 (1,3 mg/m2) Dia 1 — — Mel Dia Dia Dia período de Dia Dia Dia Dia período de 4 8 11 descanso 22 25 29 32 descanso (9 mg/m2) Dia Dia Dia Dia Pred (60 mg/m2) 1 2 3 4 — — período de descanso — — — — período de descanso 9 1x (um a vez) por semana (Ciclos 5 a 9) Semana (1,3 mg/m2) Mel (9 mg/m2) 1 — — — Dia 1 Dia Dia Dia Dia Pred (60 mg/m2) 1 2 3 4 2 Dia 8 — 3 período de descanso período de descanso 4 Dia 22 — 5 Dia 29 — 6 período de descanso período de descanso Mel = melfalana, Pred =prednisona Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona Modificação de dose e reinício quando é administrado em combinação com melfalana e prednisona. Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:   Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 109/ e a contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109/ Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou condição basal. Tabela 3: Modificação de dose durante os ciclos subsequentes: Toxicidade Modificação de dose ou impedimento Toxicidade hematológica durante um ciclo: • Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia Considerar redução de 25% da dose de melfalana no ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou próximo ciclo. trombocitopenia com sangramento • Caso a contagem de plaquetas ≤ 30 x 109/ ou contagem absoluta de neutrófilos ≤ 0,75 x 109/ observada no dia de dose de (exceto Dia 1) deve ser interrompido. • Se muitas doses de forem dose de deve ser reduzida para um descontinuadas no mesmo ciclo (≥ 3 doses durante a nível abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, ou de administração de duas vezes por semana ou ≥ 2 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2) . doses durante a administração semanal) Toxicidade não-hematológica ≥ Grau 3 Terapia com deve ser descontinuada até que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos até Grau 1 ou condição basal. Então, pode ser reiniciado com uma redução de nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 10 mg/m2 para 0,7 mg/m2) . Para dor neuropática e/ou neuropatia periférica relacionadas a manter e/ou modificar conforme Tabela 1 Para informação adicional relacionada a melfalana e prednisona, veja informações de bula do fabricante. Para os ajustes da dose de deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas em relação à monoterapia. Dose recomendada para pacientes que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de medula óssea – Terapia combinada com dexametasona é administrado por injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 aEste período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com – Terapia combinada com dexametasona e talidomida é administrado através de injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 aEste período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia. 11 Tabela 4: Posologia para terapia combinada com para pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio elegíveis a transplante de medula óssea. + Dx Semana 1 2 3 (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 Período de repouso Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 – Ciclos 1 a 4 Semana 1 Ciclo 1 2 (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 50 mg Diariamente Diariamente (dias 1 a 7) (dias 8 a 14) 100 mga – – + Dx + 3 4 Período de Período de repouso repouso – – Diariamente Diariamente (dias 15 a 21) (dias 22 a 28) Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 – – Ciclos 2 a 4b (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 Período de Período de repouso repouso 200 mga Diariamente Diariamente Diariamente Diariamente (dias 1 a 7) (dias 8 a 14) (dias 15 a 21) (dias 22 a 28) Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 – – = bortezomibe; Dx = dexametasona; = talidomida a dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada. b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos. talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de gestações da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem em combinação com talidomida deverão aderir ao programa de prevenção de gestações da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informações adicionais. – Ajustes de dose para pacientes elegíveis a transplante Para ajustes de dose de para neuropatia consulte a TabelaAdicionalmente, quando é administrado em combinação com outros medicamentos quimioterápicos, 12 devem ser consideradas reduções de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomendações nas bulas desses produtos. Retratamento de mieloma múltiplo Pacientes que haviam respondido previamente ao tratamento com (isolado ou em combinação) e que apresentaram recaída podem iniciar o retratamento com a última dose tolerada. Veja regime de dose em “Monoterapia”. Populações especiais Pacientes com insuficiência renal Não é necessário ajuste da dose de em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise. Pacientes com insuficiência hepática Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou reduções de dose para 0,5 mg/m2 podem ser considerados, com base na tolerância do paciente (veja Tabela 5) . Tabela 5: Modificação da dose inicial recomendada para em pacientes com insuficiência hepática Nível de bilirrubina Nível de TGOs Modificação na dose inicial ≤ 1,0 x ( > Leve > 1,0x – 1,5x Qualquer Nenhuma Nenhuma Moderada > 1,5x – 3x Qualquer Redução da dose de para 0,7 Grave > 3x Qualquer mg/m2 no primeiro ciclo. Considerar aumentos gradativos da dose de 1,0 mg/m2 ou redução de 0,5 mg/m2 em ciclos subsequentes, com base na tolerância do paciente. Abreviações: = transaminase glutâmico oxoloacética sérica; = aspartato aminotransferase; = acima do limite da faixa de normalidade.