RYBREVANT

As seguintes reações adversas são discutidas nas outras seções desta bula: • Reações Relacionadas à Infusão (vide “ • Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite (vide “ • Reações Adversas Dermatológicas (vide “ • Toxicidade Ocular (vide “ 2 Experiência dos Estudos Clínicos Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática. Os dados descritos em “ refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo em 151 pacientes com localmente avançado ou metastático. Os pacientes receberam Rybrevant® por via intravenosa na dose de 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) começando na Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede na dose de 500 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 151 pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, 76% foram expostos por 6 meses ou mais e 38% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, estomatite, reação relacionada à infusão, fadiga, edema, constipação, diminuição do apetite, náusea, 19, diarreia e vômito. As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram aumento da alanina aminotransferase, diminuição da albumina, diminuição do potássio e diminuição do magnésio. Os dados descritos em “ refletem também a exposição ao Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo 2 em 130 pacientes com localmente avançado ou metastático com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do cuja doença progrediu durante ou após o tratamento com osimertinibe. Os pacientes receberam Rybrevant® por via intravenosa na dose de 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) começando na Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede na dose de 500 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre 130 pacientes (2) que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, 52% foram expostos por 6 meses ou mais e 7% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, reação relacionada à infusão, fadiga, toxicidade nas unhas, náusea, constipação, inchaço (edema) , estomatite, diminuição do apetite e vômito. As anomalias laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição da albumina, aumento da alanina aminotransferase, aumento da gama glutamil transferase, diminuição do sódio, diminuição do potássio e diminuição dos glóbulos brancos, hemoglobina, neutrófilos, plaquetas e linfócitos. 2 Os dados em “ também refletem a exposição ao Rybrevant® como agente único no estudo em 302 pacientes com localmente avançado ou metastático. Os pacientes receberam Rybrevant® na dose de 1050 mg (para peso corporal basal do paciente < 80 kg) ou 1400 mg (para peso corporal basal do paciente ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre 302 pacientes que receberam Rybrevant® como agente único, 36% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, reação relacionada à infusão, inflamação nas unhas, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, inchaço (edema) , tosse, fadiga, estomatite, constipação, vômito e prurido. As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram aumento da gama glutamil transferase, diminuição do sódio, diminuição do potássio e aumento da fosfatase alcalina. Tratamento de Primeira Linha de Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células ( com Mutações de Inserção no Éxon 20 do Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede na dose recomendada no estudo em 151 pacientes com localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do Entre pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 9,7 meses (faixa: 0,0 a 26,9 meses) . Em pacientes que receberam apenas carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 6,7 meses (faixa 0,0 a 25,3 meses) . idade média foi de 61 anos (faixa: 27 a 86 anos) ; 56% eram do sexo feminino; 64% eram asiáticos, 32% eram caucasianos, 1,3% eram negros ou afro americanos e a raça não foi reportada em 1,3% dos pacientes; 89% não eram hispânicos ou latinos; 86% apresentavam peso corporal basal < 80 kg. Reações adversas graves ocorreram em 37,1% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea, pneumonia, doença pulmonar intersticial ( , embolismo pulmonar, vômito eReações adversas fatais ocorreram em 7 pacientes (4,6%) devido a pneumonia, acidente vascular cerebral, parada cardiorrespiratória, 19, sepse e morte não especificada. Descontinuação permanente de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Rybrevant® em ≥ 1% dos pacientes foram erupção cutânea e doença intersticial pulmonar ( . Interrupções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 64% dos pacientes. As reações relacionadas à infusão ( que demandaram interrupções da infusão ocorreram em 38% dos pacientes. As reações adversas que demandaram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram, erupção cutânea e toxicidade nas unhas. 3 Reduções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 36% dos pacientes. As reações adversas que demandaram reduções de dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea e toxicidade nas unhas. As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, estomatite, reações relacionadas à infusão, fadiga, edema, constipação, diminuição do apetite, náusea, 19, diarreia e vômito. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de albumina, aumento de alanina aminotransferase, aumento de gama glutamil transferase, diminuição de sódio, diminuição de potássio, diminuição do magnésio e diminuição de células brancas, hemoglobina, neutrófilos, plaquetas e linfócitos. Na Tabela 1 estão resumidas as reações adversas no estudo Tabela 1: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com metastático com mutações de inserção no éxon 20 que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo Reação adversa1 Rybrevant®em combinação com carboplatina epemetrexede (151) carboplatinaepemetrexede (155) Todos os Graus (%) Grau 3-4 (%) Todos os Graus (%) Grau 3-4 (%) Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea2 Toxicidade nas unhas2 Pele seca2 Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão Edema2 Fadiga2 Febre (pirexia) 2 Distúrbios gastrointestinais Estomatite2 Constipação Náusea Vômito Diarreia Hemorroidas Dor abdominal2 Distúrbios de metabolismo e nutrição Diminuição do apetite Infecções e infestações 19 Pneumonia2 Distúrbios vasculares Hemorragia2 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse2 Falta de ar (dispneia) 2 Investigações Perda de peso Distúrbios do sistema nervoso 90,1 62 17 42 40,4 42 17 43 40 36,4 21,2 21 12 11 36 24 13 18 17 11 14 19,2 7 0 1,3 1,3 6 0 4 0 0,7 3,3 3,3 1,3 0,7 2,6 2 5 0,7 0 1,3 0,7 19 3,2 6 1,3 19 45 6 11 30,3 42 19 13 1,3 8,4 28 14 6 11 16 16 8 0 0 0 0 0 3,9 0 0 0,7 0 0,7 1,3 0 0 1,3 0,69 1,9 0 3,2 0 4 Tontura2 Distúrbios psiquiátricos Insônia 11 1 Reações adversas foram classificadas usando versão0 2 Termo agrupado 11 0 0 12 13 0 0 As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluíram embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, úlcera de pele, conjuntivite e doença pulmonar intersticial ( /pneumonite. 5 Na Tabela 2 estão resumidas as anormalidades laboratoriais no estudo Tabela 2: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram desde o início em pacientes com metastático com mutações de inserção no éxon 20 do que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo Anormalidade laboratorial1 Química Diminuição de albumina Aumento de aspartato aminotransferase Aumento de alanina aminotransferase Diminuição de sódio Aumento de fosfatase alcalina Diminuição de potássio Diminuição de magnésio Aumento de gama glutamil transferase Diminuição de cálcio (corrigida) Hematologia Diminuição de células brancas Diminuição de hemoglobina Diminuição de neutrófilos Diminuição de plaquetas Diminuição de linfócitos Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede2 carboplatina em combinação com pemetrexede3 Todos os Graus (%) Grau 3 ou 4 (%) Todos os Graus (%) Grau 3 ou 4 (%) 87 60 57 55 51 44 39 38 27 89 79 76 70 61 7 1 4 7 1 11 2 4 1 17 11 36 10 11 34 61 54 39 28 17 30 43 18 76 85 61 54 49 1 1 1 4 0 1 1 4 1 10 13 23 12 13 1 Reações adversas foram classificadas usando versão0 2 3 denominador utilizado para calcular a taxa variou de 113 a 150 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento. denominador utilizado para calcular a taxa variou de 119 a 154 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento. Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células ( com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do Tratado Previamente segurança do Rybrevant® em combinação com a carboplatina e pemetrexede foi avaliada no estudo 2, que incluiu pacientes com localmente avançado ou metastático com mutações de deleção no éxon 19 ou desubstituição L858R no éxon 21 do cuja doença progrediu durante ou após o tratamento com osimertinibe. Os pacientes receberam Rybrevant®, 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) por infusão intravenosa uma vez por semana durante 4 semanas, e então a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) a partir da Semana 7 até progressão ou toxicidade inaceitável. duração mediana do tratamento foi de 6,3 meses (faixa: 0 a 14,7 meses) . idade mediana foi de 62 anos (faixa: 36 a 84 anos de idade) ; 62% eram do sexo feminino; 48% eram asiáticos e 46% eram caucasianos; e 87% apresentavam peso corporal basal 1% dos participantes da pesquisa foram reações relacionadas à infusão, pirexia e doença pulmonar intersticial. Interrupções da dose do Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 60% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão ( com necessidade de interrupção da infusão ocorreram em 52% dos pacientes. Reações adversas que exigiram a interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea e fadiga. Reduções da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 17% dos pacientes. Reações adversas que exigiram reduções da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea. Onze porcento dos pacientes descontinuaram o Rybrevant® de forma permanente devido a reações adversas. As reações adversas mais frequentes levando à descontinuação do tratamento em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão. As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram albumina reduzida, alanina aminotransferase aumentada, gama-glutamil transferase aumentada, sódio reduzido, potássio reduzido e reduções em leucócitos, hemoglobina, neutrófilos, plaquetas e linfócitos. Tabela 3: Reações Adversas (≥10%) em Pacientes Tratados Previamente com com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do Tratados com Rybrevant® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no Estudo 2 Classe de Sistema de Órgãos Reações Adversas Rybrevant® + carboplatina + pemetrexede (130) Todos os Graus (%) Grau 3-4 (%) carboplatina + pemetrexede (243) Todos os Graus (%) Grau 3-4 (%) 72 45 15 15 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea* Toxicidade ungueal* Prurido Pele seca* Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão Fadiga* Edema* Febre (pirexia) Distúrbios gastrointestinais Náusea Constipação Estomatite* Vômito 59 51 36 12 45 39 35 25 11 2,3 0 0 5,4 3,8 1,5 0 0,8 0,8 2,3 0,8 12 0,4 7,0 2,5 0,4 35 11 10 37 30 11 17 0 0 0 0 0 3,7 0,4 0 0,8 0 0 0,4 7 Diarreia Distúrbios do metabolismo e nutrição Apetite reduzido * Termo agrupado 14 31 0,8 0 6,6 21 0,4 1,2 Reações adversas clinicamente relevantes em <10% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluem: dor abdominal, hemorroidas, tontura, outros distúrbios oculares, comprometimento visual, crescimento de cílios, ceratite, dor muscular e doença pulmonar intersticial. Tabela 4 resume as anormalidades laboratoriais doTabela 4: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que se Agravaram desde o Período Basal em Pacientes com com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do Tratados com Rybrevant® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no 2 Anormalidade Laboratorial Bioquímica Albumina reduzida Sódio reduzido Aspartato aminotransferase aumentado Fosfatase alcalina aumentada Alanina aminotransferase aumentada Magnésio reduzido Potássio reduzido Gama glutamil transferase aumentada Cálcio reduzido (Corrigido) Hematologia Leucócitos reduzidos Contagem de neutrófilos reduzida Contagem de plaquetas reduzida Hemoglobina reduzida Contagem de linfócitos reduzida Rybrevnt® + carboplatina + pemetrexede (130) Todos os Graus (%) Grau 3 ou 4 (%) carboplatina + pemetrexede (243) Todos os Graus (%) Grau 3 ou 4 (%) 73 48 47 42 39 38 37 30 25 90 74 74 71 69 4 11 1 0 4 1 11 3 0 42 49 17 12 28 26 30 52 29 56 17 12 41 11 85 64 58 77 58 <1 6 1 <1 6 <1 3 1 1 19 25 9 9 18 com Mutações de Inserção no Éxon 20 do Previamente Tratado Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® na dosagem recomendada em 129 pacientes com localmente avançado ou metastático com mutações de inserção do Éxon 20 do cuja doença progrediu durante ou após a quimioterapia à base de platina ( NCT02609776) . Entre os pacientes que receberam Rybrevant®, 44% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. mediana de idade foi de 62 anos (variação: 36 a 84 anos) ; 61% eram mulheres; 55% eram asiáticos, 35% eram brancos e 2,3% eram negros; e 82% tinham peso corporal basal < 80 kg. 8 Reações adversas graves ocorreram em 30% dos pacientes que receberam Rybrevant®. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram embolia pulmonar, pneumonite/ dispneia, dor musculoesquelética, pneumonia e fraqueza muscular. Reações adversas fatais ocorreram em 2 pacientes (1,5%) devido a pneumonia e 1 paciente (0,8%) devido a morte súbita. descontinuação permanente de Rybrevant® devido à uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de Rybrevant® em ≥ 1% dos pacientes foram pneumonia, pneumonite/ dispneia, derrame pleural e erupção cutânea. As interrupções da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 78% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão ( que necessitaram interrupções da infusão ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram dispneia, náusea, erupção cutânea, vômito, fadiga e diarreia. Reduções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 15% dos pacientes. As reações adversas que necessitaram redução da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea e paroníquia. As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, fadiga, edema, estomatite, tosse, obstipação e vômitos. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição dos linfócitos, diminuição da albumina, diminuição do fosfato, diminuição do potássio, aumento da glicose, aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-glutamil transferase e diminuição do sódio. Tabela 5 resume as reações adversas no Tabela 5: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com com mutações de inserção no éxon 20 cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant® no Reações Adversas Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea* Prurido Pele seca Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão Fadiga* Edema* Febre (pirexia) Infecções e Infestações Lesões na unha (paroníquia) Pneumonia* Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor musculoesquelética* Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Rybrevant®1 (129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) 84 18 14 64 33 27 13 50 10 47 3,9 0 0 3,1 2,3 0,8 0 3,1 0,8 0 9 Falta de ar (dispneia) * Tosse* Distúrbios gastrointestinais Náusea Lesões na boca (estomatite) * Constipação Vômito Diarreia Dor abdominal* Distúrbios vasculares Hemorragia* Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica* Tontura Dor de cabeça* * Termos agrupados 1 Reações adversas foram classificadas usando versão0 37 25 36 26 23 22 16 11 19 15 13 12 10 2,3 0 0 0,8 0 0 3,1 0,8 0 0 0 0,8 0,8 As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® incluíram toxicidade ocular, pneumonite e necrólise epidérmica tóxica ( . Tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais no Tabela 6: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram em relação ao período basal em pacientes com metastático com mutações de inserção no éxon 20 do cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant® no estudo Anormalidades Laboratoriais Química Diminuição de albumina Aumento de glicose Aumento de fosfatase alcalina Aumento de creatinina Aumento de alanina aminotransferase Diminuição de fosfato Aumento de aspartato aminotransferase Diminuição de magnésio Aumento de gama-glutamil transferase Diminuição de sódio Diminuição de potássio Hematologia Diminuição de linfócitos Rybrevant®+ (129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) 79 56 53 46 38 33 33 27 27 27 26 36 8 4 4,8 0 1,6 8 0 0 4 4 6 8 + denominador usado para calcular a taxa foi de 126 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento. 10 Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.