VENCLEXTA

É causada pela ruptura rápida das células cancerosas. Quando as células cancerosas são destruídas, libertam o seu conteúdo, conduzindo a níveis elevados de certas substâncias químicas (por exemplo, ácido úrico, potássio, fósforo) e baixos níveis de cálcio no sangue. Altos, ou baixos, níveis destas substâncias podem causar sérios danos aos rins e a outros órgãos, podendo levar à insuficiência renal súbita ou morte. As alterações no seu sangue que podem levar a podem não ter sintomas. É muito importante realizar exames de sangue, a fim de tratar e prevenir a Os sintomas que podem estar associados com a morte celular rápida ou a são: febre, calafrios, náusea, vômito, confusão, falta de ar, convulsão, arritmia cardíaca (batimento cardíaco irregular) , urina escura ou turva, cansaço pouco comum, dor muscular e desconforto nas articulações. Se você notar qualquer um destes sintomas, contate o seu médico imediatamente. – 2 – Antes de começar a utilizar (venetoclax) , o seu médico fará exames de sangue e um exame (por exemplo, uma tomografia computadorizada) para determinar o risco de É importante manter seus agendamentos programados para exames de sangue. Para ajudar a evitar a beba 6 a 8 copos (aproximadamente 1,5 a 2 litros) de água por dia, especialmente a partir dos 2 dias anteriores e no dia da sua primeira dose de (venetoclax) , e a cada vez que a dose for aumentada. (venetoclax) pode causar uma rápida redução do tumor e, portanto, representa um risco para no início e durante a fase de escalonamento de dose. Alterações nos eletrólitos consistentes à que exigem rápido gerenciamento, podem ocorrer logo nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose de (venetoclax) e em cada aumento de dose. risco de é constante, com base em vários fatores, incluindo comorbidades função renal particularmente reduzida) , carga tumoral e esplenomegalia em (veja em “. Uma função renal reduzida aumenta ainda mais este risco. Você deve ser avaliado pelo médico quanto ao risco de Seu médico pode lhe dar medicamentos para ajudar a prevenir a Seu médico pode interná-lo antes do início do tratamento para a administração de fluídos por via intravenosa (na veia) , realizar exames de sangue e verificar se há médico deve monitorar sua composição sanguínea e gerenciar prontamente as anormalidades. médico poderá empregar medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitoramento frequente e hospitalização) com o aumento do risco global. médico poderá interromper a dose se necessário; ao reiniciar (venetoclax) as orientações para modificação de dose devem ser seguidas (veja em “. uso concomitante de (venetoclax) e um inibidor forte ou moderado da CYP3A aumentam a exposição de venetoclax e podem aumentar o risco de no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “– Posologia e “– Interações Medicamentosas”) . Além disso, os inibidores da gp podem aumentar a exposição ao venetoclax (veja em “– Interações Medicamentosas”) . – Neutropenia Foram apresentadas neutropenias (diminuição do número de neutrófilos, glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo) de grau 3 ou 4 em pacientes com tratados com (venetoclax) (veja em “. Em pacientes com neutropenias de grau 3 ou 4 são comuns antes do início do tratamento. contagem de neutrófilos pode piorar com (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante ou com citarabina em baixa dose. neutropenia pode recorrer com ciclos subsequentes da terapia. Durante todo o período do tratamento, os exames de sangue completos devem ser monitorados pelo seu médico. Interrupções da dose ou reduções da dose são recomendadas no caso de neutropenia grave. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo antimicrobianos para qualquer sinal de infecção e o uso profilático de fatores de crescimento (por exemplo, (veja em “– Posologia”, “NÃO e “– Interações Medicamentosas”) . – Infecções graves Infecções graves, incluindo eventos de sepse e eventos com desfecho fatal, foram relatadas em pacientes tratados com (venetoclax) (veja em “. Você deve ser monitorado e tratado imediatamente pelo seu médico quanto a febre e quaisquer sintomas de infecção. Interrompa a dosagem, caso solicitado pelo seu médico. – 3 – – Imunizações segurança e eficácia de imunizações com vacinas de vírus atenuado durante ou após o uso de (venetoclax) não foram estudadas. Você não deve receber vacinas vivas durante e após o tratamento com (venetoclax) até a recuperação das células Cuidados e advertências para populações especiais: – Reprodução, gravidez e lactação Estudos em animais demonstraram toxicidade embriofetal. Dados em animais: em estudos de desenvolvimento embrionário e fetal, (venetoclax) foi administrado em camundongos fêmeas e coelhas grávidas para avaliar os efeitos potenciais após a implantação e subsequente desenvolvimento embrionário e fetal durante os respectivos períodos de gestação. Em camundongos, venetoclax foi associado com o aumento da perda pós-implantação e diminuição do peso corpóreo fetal em 150 mg/kg/dia (exposição materna de aproximadamente 1,2 vezes a exposição humana na dose de 400 mg) . Em coelhas, 300 mg/kg/dia de venetoclax produziu toxicidade materna, mas nenhuma toxicidade fetal (exposição materna de aproximadamente 0,2 vezes a exposição humana na dose de 400 mg) . Não foi observada teratogenicidade nos camundongos ou coelhas. Adicionalmente, o M27, principal produto do metabolismo de venetoclax que também possui atividade inibidora da Bcl-2, quando administrado na dose máxima viável de 250 mg/kg/dia em um estudo de desenvolvimento embriofetal de camundongo não produziu toxicidade embriofetal ou teratogênese. dose de M27 de 250 mg/kg/dia resultou em exposições maternas que foram aproximadamente 9 vezes a exposição humana a uma dose de 400 mg/dia de (venetoclax) . Reprodução: mulheres com potencial reprodutivo devem fazer o teste de gravidez antes do início de (venetoclax) . Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um contraceptivo efetivo durante todo o tratamento com (venetoclax) e no mínimo 30 dias após a última dose. Com base nos resultados obtidos em animais, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com (venetoclax) . Gravidez: (venetoclax) não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados adequados e bem controlados sobre o uso de (venetoclax) em mulheres grávidas. Os estudos com animais mostraram toxicidade embrionária e fetal. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Lactação: a excreção de (venetoclax) ou seus metabólitos no leite humano é desconhecida. Dados disponíveis em estudos com animais mostraram excreção de venetoclax/metabólitos de venetoclax no leite. risco para recém-nascidos e/ou lactentes não pode ser excluído. amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com (venetoclax) . – Uso em crianças segurança e eficácia de (venetoclax) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida. – Uso em idosos Não é necessário ajuste específico de dose para os pacientes idosos (≥65 anos) . Não foram observadas diferenças clinicamente significativas em segurança ou eficácia entre pacientes <65 anos de idade e aqueles com ≥ 65 anos de idade nos estudos de combinação e monoterapia. – Insuficiência renal Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (ClCr ≥ 30 mL/min) . – 4 – Embora o comprometimento renal grave (ClCr ≥15 mL/min e <30 mL/min) não tenha afetado a farmacocinética do venetoclax em 6 pacientes com a experiência clínica é limitada e a dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min) ou em pacientes em diálise. Pacientes com função renal diminuída (ClCr < 80 mL/min) podem exigir a profilaxia e monitoramento mais intensos para reduzir o risco de quando o tratamento com (venetoclax) for iniciado (veja em “. – Insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Recomenda-se uma redução da dose de 50% durante o tratamento em pacientes com insuficiência hepática grave. monitoramento desses pacientes deve ser realizado mais de perto quanto aos sinais de toxicidade. – Efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de (venetoclax) na habilidade de dirigir ou operar máquinas. (venetoclax) tem pouca ou nenhuma influência na habilidade de dirigir ou operar máquinas. – Abuso de drogas e dependência Não há dados disponíveis quanto ao uso de (venetoclax) e o abuso ou dependência de drogas. Interações medicamentosas: – Efeitos de outros medicamentos em (venetoclax) (venetoclax) é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3Ao Inibidores da CYP3A coadministração de cetoconazol aumentou a Cmáx de venetoclax em 130% e a em 540%. coadministração de ritonavir aumentou a Cmáx de venetoclax em 140% e a em 690%. Em comparação com 400 mg de venetoclax administrados isoladamente, a administração concomitante de posaconazol com 50 mg e 100 mg de venetoclax resultou em aumento de 61% e 86% na Cmax de venetoclax, respectivamente. AUC24 do venetoclax foi 90% e 144% maior, respectivamente. Para pacientes que requerem o uso concomitante de (venetoclax) com inibidores fortes da CYP3A (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) ou inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, verapamil) a administração deve ser realizada de acordo com a TabelaVocê deve ser monitorado de perto para sinais de toxicidade ao (venetoclax) . (veja em “– Posologia”) . Retome a dose de (venetoclax) que estava sendo administrada antes do início do uso do inibidor da CYP3A, 2 a 3 dias após a descontinuação do uso do inibidor (veja em “– Posologia”) . Evite produtos a base de toranja (grapefruit) , laranja-azeda e carambola durante o tratamento com (venetoclax) , uma vez que contém inibidores da CYP3A. o Inibidores da OATP1B1/1B3 e gp coadministração de uma dose única de rifampicina, uma inibidora da OATP1B1/1B3 e gp, aumentou a Cmax de venetoclax em 106% e a em 78%. Evite o uso concomitante de venetoclax com inibidores da gp (ex: amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor) no início e – 5 – durante a fase de escalonamento de dose. Se for necessário utilizar um inibidor da gp, monitore atentamente os sinais de toxicidades. o Indutores da CYP3A coadministração de rifampicina, um forte indutor da CYP3A, uma vez ao dia, diminuiu a Cmax de venetoclax em 42% e a em 71%. Evitar o uso concomitante de (venetoclax) com indutores fortes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, Erva-de-São-João) ou indutores moderados da CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila, nafcilina) . Considerar tratamentos alternativos com menos indutores da CYP3A. o azitromicina uso concomitante de venetoclax com azitromicina diminuiu a Cmax de venetoclax em 25% e o em 35%. Não é necessário ajuste de dose quando o venetoclax é coadministrado com azitromicina. – Efeitos de (venetoclax) em outros medicamentos: o varfarina Em um estudo de interação medicamento-medicamento em pacientes saudáveis, uma administração única de venetoclax com varfarina resultou em um aumento de 18% a 28% na Cmax e na da varfarina e varfarina. Uma vez que venetoclax não foi administrado em estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada internacional ( seja cuidadosamente monitorada em pacientes recebendo varfarina. o Substratos de gp administração de uma única dose de 100 mg de (venetoclax) com digoxina resultou em um aumento de 35% na Cmax de digoxina e um aumento de 9% na de digoxina. Portanto, a coadministração de substratos gp de índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina, everolimo e sirolimo) com (venetoclax) deve ser evitada. Se um substrato de gp de índice terapêutico estreito deve ser usado, ele deve ser tomado pelo menos 6 horas antes de (venetoclax) . Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.(venetoclax) deve ser mantido em sua embalagem original e conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30° . Embalagem destinada ao tratamento de manutenção (frasco com comprimidos revestidos de 100 mg) : Após aberto, válido por 58 dias. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características físicas e organolépticas comprimido revestido contendo 10 mg de venetoclax é apresentado como comprimido redondo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “ em um dos lados e “10” no outro. – 6 – comprimido revestido contendo 50 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração bege, com gravação “ em um dos lados e “50” no outro. comprimido revestido contendo 100 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “ em um dos lados e “100” no outro. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.Modo de uso: (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente. Você deve administrar os comprimidos de (venetoclax) com água e durante as refeições, preferencialmente sempre no mesmo horário do dia. (venetoclax) deve ser ingerido inteiro, não podendo ser mastigado, esmagado ou partido antes da ingestão. Para ajudar a evitar a Síndrome da Lise Tumoral ( , é muito importante manter-se hidratado e beber água todos os dias enquanto estiver tomando (venetoclax) . Especialmente nos 2 dias anteriores (Dia de Preparo 1 e Dia de Preparo 2) do início do tratamento da sua primeira dose de (venetoclax) , e a cada vez que a dose for aumentada beba bastante água (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) durante todos os dias de tratamento com (venetoclax) . Beba bastante água durante a administração de (venetoclax) , isso ajuda a reduzir o risco da Síndrome da Lise Tumoral ( . Durante as primeiras 04 semanas de tratamento, um guia calendário é disponibilizado para auxiliá-lo a acompanhar a quantidade de medicamento (concentração e número de comprimidos) e a quantidade de água que você deve tomar nos dias determinados. Preencha a data da tomada de dose no calendário de cada semana mantendo assim um acompanhamento de sua dose e da quantidade de água a ser ingerida (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) nos dias marcados com “Beba água”. Não coma ou tome suco de toranja (grapefruit) , laranja-azeda (inclusive geleia) e carambola enquanto estiver usando (venetoclax) . Estes produtos podem aumentar a quantidade de venetoclax no sangue. Posologia: Leucemia Linfocítica Crônica (venetoclax) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. seu médico indicará a duração do tratamento. Sempre tome o seu medicamento exatamente de acordo com as orientações de seu médico. Você iniciará o tratamento com uma pequena dose de (venetoclax) por 1 semana e gradualmente, seu médico aumentará a dose nas 4 semanas seguintes até a dose padrão completa. Tome a sua dose com a primeira refeição do dia e sempre no mesmo horário. Se você estiver tomando medicamentos que podem ter interação com (venetoclax) , o seu médico pode optar por reduzir a dose inicial. Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que você esteja, ou possa tomar. – 7 – – Dosagem durante o primeiro mês de tratamento dose inicial de (venetoclax) comprimidos revestidos é de 20 mg (2 comprimidos de 10 mg) , uma vez ao dia, por 7 dias (Semana 01) . dose de (venetoclax) deve ser administrada de acordo com o escalonamento de dose semanal durante o primeiro mês de tratamento até uma dose diária recomendada de manutenção de 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) a partir da Semana 05, conforme apresentado na tabela a seguir. escalonamento de dose em 5 semanas, durante o primeiro mês de tratamento é desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (diminuição do volume) e o risco da Síndrome de Lise Tumoral ( . TabelaEscalonamento de Dose durante o primeiro mês de tratamento em pacientes com Semana 01 02 03 04 05 Dose diária de (venetoclax) 20 mg (2 comprimidos de 10 mg) 50 mg (1 comprimido de 50 mg) 100 mg (1 comprimido de 100 mg) 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) – (venetoclax) em monoterapia dose recomendada de (venetoclax) é de 400 mg uma vez por dia após o paciente ter completado o cronograma de primeiro mês de tratamento. (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente. – (venetoclax) em combinação com rituximabe Inicie a administração de rituximabe após completar o cronograma da fase de escalonamento de dose com (venetoclax) conforme Tabela 01 e tenha administrado a dose de 400 mg de (venetoclax) durante 7 dias. Continuar (venetoclax) 400 mg, uma vez por dia, durante 24 meses a partir do ciclo 1 – dia 1 de rituximabe. – (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe (venetoclax) deve ser administrado por um total de 12 ciclos: 6 ciclos em combinação com obinutuzumabe, seguido de 6 ciclos de (venetoclax) como agente único. No Ciclo 1, dia 1, inicie a administração de 1000 mg de obinutuzumabe (a dose pode ser dividida em 100 mg e 900 mg nos dias 1 e 2, respectivamente) . Administre 1000 mg nos dias 8 e 15 do Ciclo 1, e no dia 1 dos 5 ciclos subsequentes (total de 6 ciclos, 28 dias cada) . No Ciclo 1, dia 22, inicie a administração de (venetoclax) de acordo com o cronograma de escalonamento de dose (veja Tabela 01) , continuando até o dia 28 do cicloApós completar o cronograma de escalonamento de dose, os pacientes devem continuar a administração de 400 mg de (venetoclax) , uma vez ao dia, à partir do Ciclo 3, dia 1, de obinutuzumabe até o final do CicloLeucemia Mieloide Aguda dose de (venetoclax) para o tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda depende do agente de combinação. esquema posológico de (venetoclax) (incluindo o escalonamento de dose) é apresentado na Tabela a seguir (Tabela 02) . – 8 – TabelaCronograma de dosagem para a fase de Escalonamento de Dose em Pacientes com Dia 1 2 3 Dose diária de (venetoclax) 100 mg 200 mg 400 mg partir do dia 4 400 mg Quando em combinação com um agente hipometilante 600 mg Quando em combinação com citarabina em baixa dose Inicie a administração do agente hipometilante ou citarabina de baixa dose no Ciclo 1 Diaazacitidina deve ser administrada a 75 mg/m2 por via subcutânea nos Dias 1 a 7 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 Diadecitabina deve ser administrada a 20 mg/m2 por via intravenosa nos Dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 diacitarabina deve ser administrada na dose de 20 mg/m2 por via subcutânea uma vez ao dia nos dias 1 a 10 de cada ciclo de 28 dias, começando no Ciclo 1 DiaInterrompa a administração de (venetoclax) conforme necessário para o manejo de toxicidades hematológicas e recuperação do hemograma. Consulte as informações de prescrição de azacitidina ou decitabina ou de citarabina de baixa dose para obter informações adicionais. (venetoclax) , em combinação com um agente hipometilante ou citarabina em baixa dose, deve ser continuado até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável seja observada. Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral ( e profilaxia: Pacientes tratados com (venetoclax) podem desenvolver Consulte a seção apropriada abaixo para detalhes específicos sobre o seu gerenciamento. Seu médico deve avaliar seus fatores específicos para o nível de e fornecer hidratação profilática e anti- hiperuricêmicos antes da primeira dose de (venetoclax) para reduzir o risco de  Leucemia Linfocítica Crônica (venetoclax) pode causar uma redução rápida do tumor e, com isso, apresentar um risco de nas primeiras 5 semanas, durante o escalonamento de dose. Podem ocorrer alterações nos eletrólitos, consistentes com que requerem um gerenciamento rápido pelo seu médico, já nas primeiras 06-08 horas após a primeira dose do produto e a cada aumento de dose. risco de é contínuo e baseado em múltiplos fatores, incluindo comorbidades, função renal particularmente reduzida (clearence de creatinina ClCr < 80 mL/min) e carga tumoral. Esplenomegalia pode contribuir para o risco global de risco pode diminuir com a diminuição da carga tumoral durante o tratamento com (venetoclax) (veja em “. médico deve realizar avaliações da carga tumoral, incluindo avaliação radiográfica (por exemplo, tomografia computadorizada) . médico deve realizar avaliações da sua composição sanguínea (creatinina, ácido úrico, potássio, fósforo e cálcio) e também realizar a correção de anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com (venetoclax) . – 9 – Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral:  Leucemia Linfocítica Crônica Tabela 03 abaixo descreve a profilaxia e o monitoramento recomendados da durante o tratamento (venetoclax) com base na determinação da carga tumoral a partir de dados de ensaios clínicos a qual deve ser seguida por seu médico. Além disso, ele deve considerar todas as comorbidades dos pacientes para profilaxia e monitoramento adequados ao risco, ambulatorial ou hospitalar. TabelaProfilaxia de recomendada com base na carga tumoral em pacientes com Carga tumoral Profilaxia Monitoramento do sanguec,d Hidrataçãoa Anti- hiperuricêmicosb Configuração e frequencia das avaliações Baixa Todos <5 cm <25 x109/ Oral (1,5-2 Média Qualquer 5 cm à <10 cm ≥25 x109/ Oral (1,5-2 e considerar intravenosa adicional Alopurinol Ambulatório • Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: pré-dose, 6 a 8 horas, 24 horas • Para doses subsequentes de escalonamento: pré- dose Alopurinol Ambulatório • Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: pré-dose, 6 a 8 horas, 24 horas • Para doses subsequentes de escalonamento: pré- dose • Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: considere a hospitalização para pacientes com ClCr <80 ml/min; veja abaixo o monitoramento no hospital No Hospital • Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: pré-dose, 4, 8, 12 e 24 horas Ambulatório • Para doses de escalonamento subsequentes: pré-dose, 6 a 8 horas, 24 horas Alta Qualquer ≥10 cm ≥25 x109/ qualquer ≥5 cm Oral (1,5-2 e intravenosa (150-200 mL/hr conforme tolerado) Alopurinol; considere a rasburicase se o ácido úrico basal estiver elevado = contagem absoluta de linfócitos; ClCr = clearance de creatinina, = linfonodo. aInstrua os pacientes a beber água diariamente, começando 2 dias antes e durante a fase de escalonamento da dose, especificamente antes e nos dias da administração no início e em cada aumento subsequente da dose. Administre a hidratação intravenosa a qualquer paciente que não possa tolerar a hidratação oral. – 10 – bInicie o alopurinol ou inibidor de xantina oxidase 2 a 3 dias antes do início do (venetoclax) . cAvaliar as químicas do sangue (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) ; revise em tempo real. dPara pacientes com risco de monitore as químicas no sangue de 6 a 8 horas e 24 horas a cada dose do escalonamento subsequente.  Leucemia Mieloide Aguda cronograma de escalonamento de dose diária de (venetoclax) é de 3 dias com azacitidina ou decitabina ou de 4 dias com citarabina de baixa dose (consulte a Tabela 2) . As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser adotadas pelo seu médico: – Todos os pacientes devem ter uma contagem de glóbulos brancos <25 × 109/ antes do início da terapia com (venetoclax) e pode ser necessária a citorredução antes do início do tratamento. – Todos os pacientes devem ser hidratados adequadamente e receber agentes anti-hiperuricêmicos antes do início da primeira dose de (venetoclax) e durante a fase de escalonamento de dose. – Realize a avaliação bioquímica (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) e corrija as anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com (venetoclax) . o Monitore os parâmetros bioquímicos sanguíneos para na pré-dose, 06 a 08 horas após cada nova dose durante o escalonamento de dose, e 24 horas após atingir a dose final. – Para pacientes com fatores de risco para (como por exemplo, blastos circulantes, alta carga de leucemia na medula óssea, níveis elevados de lactato desidrogenase ( no pré-tratamento ou redução da função renal) , medidas adicionais devem ser consideradas, incluindo aumento da monitorização laboratorial e redução da dose inicial de (venetoclax) . Alteração da dose baseada na toxicidade:  Leucemia Linfocítica Crônica Pode ser necessária a interrupção e/ou redução da dose por toxicidades pelo seu médico. Veja as tabelas 04 e 05 para modificações de dose recomendadas para toxicidades relacionada à (venetoclax) . Para pacientes que tiveram uma interrupção da dose por mais de uma semana durante as primeiras 5 semanas de escalonamento de dose ou por mais de 2 semanas após completar a fase de escalonamento de dose, o risco da Síndrome de Lise Tumoral ( deverá ser avaliado novamente para determinar se a reintrodução com uma dose reduzida é necessária (por exemplo, por todas ou por algumas etapas de escalonamento de dose) (veja em “– Posologia, Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral ( e Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral”) . TabelaModificações de dose de (venetoclax) recomendadas para toxicidades em Evento Ocorrência Ação Síndrome de Lise Tumoral Alterações na química do sangue ou sintomas sugestivos de Qualquer Não administre a dose do dia seguinte. Se resolvido dentro de 24 a 48 horas após a última dose, retome a mesma dose. Para qualquer alteração na química do sangue que exija mais de 48 horas para ser resolvida, – 11 – Toxicidades não hematológicas Toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 1ª ocorrência 2ª ocorrência e subsequentes Toxicidades hematológicas 1ª ocorrência Neutropenia de grau 3 com infecção ou febre; ou toxicidade hematológica de Grau 4 (exceto linfopenia) (ver item “. 2ª ocorrência e subsequentes retome com uma dose reduzida (consulte a Tabela 07) (veja item “. Para quaisquer eventos de SLTb clínicos, reinicie em uma dose reduzida após a resolução (consulte a Tabela 07) (veja item “. Interromper (venetoclax) . Depois que a toxicidade for resolvida para o Grau 1 ou o nível basal, a terapia com (venetoclax) poderá ser retomada na mesma dose. Não é necessária modificação da dose. Interromper (venetoclax) . Siga as diretrizes de redução de dose na Tabela 07 ao retomar o tratamento com (venetoclax) após a resolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério do médico. Interromper (venetoclax) . Para reduzir os riscos de infecção associados à neutropenia, o fator estimulador de colônias de granulócitos ( pode ser administrado com (venetoclax) se clinicamente indicado. Depois que a toxicidade for resolvida para o Grau 1 ou o nível basal, a terapia com (venetoclax) poderá ser retomada na mesma dose. Interromper (venetoclax) . Considere usar o como clinicamente indicado. Siga as diretrizes de redução de dose na Tabela 07 ao retomar o tratamento com (venetoclax) após a resolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério do médico. Considere descontinuar (venetoclax) em pacientes que necessitam de reduções de dose para menos de 100 mg por mais de 2 semanas. aAs reações adversas foram classificadas usando o versãobSLT clínica foi definido como laboratorial com consequências clínicas, como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões (ver item “. – 12 – TabelaRedução de Dose pela Toxicidade durante o tratamento da com (venetoclax) Dose na interrupção 400 mg 300 mg 200 mg 100 mg 50 mg 20 mg Dose de retomadaa 300 mg 200 mg 100 mg 50 mg 20 mg 10 mg a Continue a dose de retomada por 1 semana antes de aumentar a dose. Leucemia Mieloide Aguda – Alteração da dose por outras toxicidades Seu médico deve avaliar a remissão no final do Ciclo 1A avaliação da medula óssea é recomendada depois e durante o tratamento, conforme necessário e seu médico deve realizar o monitoramento da contagem sanguínea de modo frequente através do grau das citopenias. dose de (venetoclax) deve ser interrompida conforme necessário para o manejo de algumas reações adversas para permitir a recuperação do hemograma (vide itens “e “ou, se necessário, (venetoclax) deve ser descontinuado permanentemente. Tabela a seguir mostra as diretrizes de modificação de dose para neutropenia de Grau 4 (Contagem total de neutrófilos – <500/microlitro) com ou sem febre ou infecção; ou trombocitopenia de Grau 4 (contagem de plaquetas 1 semana de neutropenia de Grau 4 com ou sem febre ou infecção ou trombocitopenia de Grau 4 Antes de atingir a remissãob Depois de atingir a remissãob Transfundir hemoderivados, administrar anti-infecciosos profiláticos e de tratamento conforme indicação clínica. Na maioria dos casos, os ciclos de (venetoclax) e azacitidina, decitabina ou citarabina em baixa dose não devem ser interrompidos devido a citopenias antes da obtenção da remissão. Atrase o ciclo de tratamento subsequente de (venetoclax) e azacitidina, decitabina ou citarabina em baixa dose e monitore a contagem sanguínea. Administrar fator estimulador de colônias de granulócitos ( se clinicamente indicado para neutropenia. Para primeira ocorrência Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para Graus 1 ou 2, a terapia com (venetoclax) pode ser retomada na mesma dose em combinação com azicitidina, decitanina ou citarabina em baixa dose. Para ocorrências subsequentes Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para Grau 1 ou 2, a terapia com (venetoclax) pode ser retomada na mesma dose em combinação com azicitidina, decitanina ou citarabina em baixa dose e reduzir a duração da administração de – 13 – (venetoclax) para 7 dias durante cada ciclo subsequente, por exemplo, 21 dias ao invés de 28 dias.. aAs reações adversas foram classificadas usando a classificação versão0 b Confirmação da medula óssea com <5% blastos e citopenia. – Alteração da Dose pelo uso de Inibidores da CYP3A uso concomitante de (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados da CYP3A aumenta a exposição de (venetoclax) (ou seja, Cmax e podendo aumentar o risco de no início e durante a fase de escalonamento de dose. Em pacientes com o uso concomitante de (venetoclax) e um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “NÃO . Em todos os pacientes, se um inibidor da CYP3A deve ser utilizado, siga as recomendações para gerenciar as interações medicamentosas resumidas na TabelaVocê deve ser monitorado de perto para quaisquer sinais de toxicidade (veja em “- Alteração da dose por outras toxicidades”) . Retomar a mesma dose de (venetoclax) entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da CYP3A (veja em “- Alteração da Dose por outras toxicidades” e “– Interações Medicamentosas”) . TabelaGerenciamento do potencial de interações de (venetoclax) com inibidores da CYP3A Inibidores Início e fase de escalonamento de dose Dose diária constante Inibidor forte da CYP3A Contraindicado Dia 1 – 10 mg Dia 2 – 20 mg Dia 3 – 50 mg Dia 4 – 100 mg ou menos (Após fase de escalonamento de dose) a Reduzir a dose de (venetoclax) para 100 mg ou menos Inibidor moderado da CYP3A Reduzir a dose de (venetoclax) em pelo menos 50% aNos pacientes com evitar o uso concomitante de (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados de CYP3A. Considere medicamentos alternativos ou reduza a dose de (venetoclax) conforme descrito na TabelaSiga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.Se você se esquecer de tomar uma dose de (venetoclax) no período de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, deverá tomá-la o quanto antes, retomando o tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual. – 14 – Se você se esquecer de tomar uma dose por mais de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, entre em contato com o seu médico. dose esquecida NÃO deverá ser tomada, retomando o esquema de administração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual. Se você vomitar após a tomada da dose, não tomar uma dose adicional no dia. Tomar a próxima dose prescrita no horário habitual. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.Experiência durante os estudos clínicos em (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe – Estudo BO25323 (CLL14) segurança de (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe versus obinutuzumabe e clorambucil foi avaliada em um estudo aberto, randomizado (1:1) de fase 3 em pacientes com não tratados previamente e com condições médicas coexistentes. No momento da análise dos dados, a duração mediana da exposição ao venetoclax foi de 10,5 meses (intervalo: 1 a 13,5 meses) e ao obinutuzumabe e clorambucil por 6 e 12 ciclos, respectivamente. No braço venetoclax + obinutuzumabe, eventos adversos levaram à descontinuação em 16% dos pacientes, reduções de dose em 21% dos pacientes e interrupções de dose em 74% dos pacientes. reação adversa mais comum que levou à interrupção de dose de venetoclax foi a neutropenia. tabela 08 apresenta as reações adversas reportadas no estudo BO25323 (CLL14) . As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10) ; comum (≥1/100 a <1/10) ; incomum (≥1/000 a <1/100) ; raro (≥1/000 a <1/000) ; muito raro (5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe comparado com clorambucil + obinutuzumabe Reação adversa por órgão de sistema do corpo (venetoclax) + obinutuzumabe clorambucil + obinutuzumabe (número de pacientes =212) (número de pacientes=214) Todos os graus % (Frequência) Graus 3 ou 4 Todos os graus % % Graus 3 ou 4 % Alterações no sistema sanguíneo e linfático – 15 – Neutropeniaa 60 (Muito Comum) Alterações gastrointestinais Diarreia 28 (Muito Comum) 56 4 aInclui neutropenia e diminuição na contagem de neutrófilos 62 15 52 5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe comparado com bendamustina+ rituximabe (venetoclax) + rituximabe bendamustina + rituximabe Reação adversa por órgão de sistema (número de pacientes =194) Todos os graus % (Frequência) Graus 3 ou 4 Alterações no sistema sanguíneo e linfático Neutropenia 61 (Muito Comum) Alterações gastrointestinais Diarreia 40 (Muito Comum) Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 22 (Muito Comum) Alterações no metabolismo e nutrição Síndrome da Lise Tumoral 3 (Comum) % 58 3 2 3 (número de pacientes=188) Todos os graus Graus 3 ou 4 % 44 17 15 1 % 39 1 1 1 Com base no perfil de segurança existente de (venetoclax) , outras reações adversas a medicamentos (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + rituximabe do estudo clínico incluem: Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (16%) , neutropenia febril (4%) , linfopenia (0%; considerada como reação adversa com base no mecanismo de ação) . Alterações gastrointestinais: náuseas (21%) , constipação (14%) , vômitos (8%) . Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (18%) . Infecções e infestações: pneumonia (9%) , infecções do trato urinário (6%) , sepse (1%) . Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%) . Alterações no metabolismo e nutrição: hipercalemia (6%) , hiperfosfatemia (5%) , hiperuricemia (4%) , hipocalcemia (2%) . Durante o tratamento com agente único (venetoclax) após a conclusão do tratamento combinado de venetoclax + rituximabe, as reações adversas mais comuns de todos os graus (≥ 10% dos pacientes) foram diarreia (19%) , neutropenia (14%) e infecção do trato respiratório superior (12%) . reação adversa mais comum de grau 3 ou 4 (≥2% de pacientes) foi a neutropenia (11%) . – (venetoclax) em monoterapia segurança de (venetoclax) baseia-se em dados obtidos de 352 pacientes tratados com (venetoclax) em 2 estudos clínicos de Fase 2 e 1 de FaseOs estudos envolviam pacientes com tratados previamente, incluindo 212 pacientes com a – 17 – deleção 17p e 148 pacientes que apresentaram falha com inibidor da via do receptor de célula Os pacientes foram tratados com 400 mg de (venetoclax) em monoterapia uma vez ao dia após o período de escalonamento de dose. As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (≥ 2%) que não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9% dos pacientes. Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13% dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais frequentes (≥ 4%) , levando a reduções de dose ou interrupções, a neutropenia foi identificada como reação adversa (5% e 4%, respectivamente) . As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10) ; comum (≥1/100 a <1/10) ; incomum (≥1/000 a <1/100) ; raro (≥1/000 a <1/000) ; muito raro (<1/000) ; desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) . Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade. As reações adversas identificadas em 3 ensaios com pacientes com previamente tratados utilizando um agente único, (venetoclax) em monoterapia são apresentadas abaixo: – Alterações no sistema sanguíneo e linfático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : neutropeniaa, anemiab, linfopeniac. Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : neutropenia febril. – Alterações gastrointestinais Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : diarreia, vômito, náusea, constipação. – Alterações gerais e condições do local de aplicação Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : fadiga. – Infecções e infestações Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : infecção do trato respiratório superior, pneumonia. Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : infecção do trato urinário, sepsed. – Investigações Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : aumento da creatinina no sangue. – Alterações no metabolismo e nutriçãoe Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : hipercalemiaf hiperfosfatemiag, hipocalcemiah. Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) : Síndrome da Lise Tumorali, hiperuricemiaj. a Inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo) . b Inclui anemia e diminuição de hemoglobina. c Inclui linfopenia e diminuição da contagem de linfócitos. – 18 – d Inclui sepse por Escherichia, sepse, choque séptico, urosepse, bacteremia por corynebacterium, sepse por Corynebacterium, bacteremia por Klebsiella, sepse por Klebsiella, sepse pulmonar, bacteremia por Staphylococcus e sepse por Staphylococcus. e Reações adversas para este sistema corporal são relatadas para pacientes que seguiram o esquema de escalonamento de dose de 5 semanas,profilaxia de e monitoramento de dose descrito na seção “- Posologia”. f Inclui hipercalemia e aumento de potássio no sangue. g Inclui hiperfosfatemia e aumento do fósforo no sangue. h Inclui hipocalcemia e diminuição do cálcio no sangue. i Reportados como evento de Síndrome da Lise Tumoral. j Inclui hiperuricemia e aumento de ácido úrico no sangue. Experiência durante os estudos clínicos em Estudo segurança de (venetoclax) em combinação com azacitidina ( = 283) versus placebo com azacitidina ( = 144) foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, em pacientes com recentemente diagnosticada. duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo: 2%) que levaram à morte foram pneumonia (3,9%) e sepse (2,1%) .No braço do placebo + azacitidina, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 20,1%, com sepse (3,5%) e pneumonia (2,1%) como as reações mais comuns que levaram à morte. No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas levaram a interrupções do tratamento com placebo em 20% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 4% e interrupções da dose de placebo em 57%. No braço de (venetoclax) em combinação com azacitidina, nenhum evento levou à descontinuação do venetoclax em ≥5% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes (≥5%) que levaram a interrupções da dose de venetoclax no braço de (venetoclax) em combinação com azacitidina foram neutropenia febril (20%) , neutropenia (20%) , pneumonia (14%) , trombocitopenia (10%) e sepse (8%) . No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas mais frequentes (>5%) que levaram à interrupção da dose de placebo foram pneumonia (14%) , neutropenia (10%) e sepse (6%) . Entre os pacientes que atingiram a liberação da medula óssea de células leucêmicas 53% foram submetidos a interrupções de dose para <500microlitro. As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 7% (21/283) e 15% (43/283) , respectivamente. Tabela 10 fornece as reações adversas relatadas no estudo As reações adversas são listadas por classe de sistema corporal e taxa e frequência. As frequências são definidas como muito comuns (≥1 / 10) , comuns (≥1/100 a <1/10) , incomuns (≥1/000 a <1/100) , raras (≥1 /000 a <1/000) , muito raro (<1/000) , desconhecido (não pode ser calculado a partir dos – 19 – dados disponíveis) . Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade. TabelaReações adversas comuns (≥10%) relatadas com incidência ≥5% mais alta (todos os graus) ou ≥2% mais alta (grau ≥3) em pacientes tratados com (venetoclax) + azacitidina em comparação com placebo + azacitidina Reação adversa por sistema corporal Todos os graus (Frequência) (venetoclax) + azacitidina (283) Todos os graus (%) Grau ≥3 (%) Placebo + azacitidina (144) Todos os graus (%) Grau ≥3 (%) 18 3 4 21 16 17 8 1 <1 44 41 30 12 51 45 42 28 48 45 42 26 2 5 2 <1 Muito comum 38 28 19 20 35 33 23 6 41 30 19 21 <1 3 <1 0 Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Alterações no sistema sanguíneo e linfático Trombocitopeniaa Muito comum Neutropeniab Muito comum Neutropenia febril Muito comum Anemiac Muito comum Alterações gastrointestinais Náusea Diarreia Vômitos Estomatite Alterações gerais e condições do local de aplicação Fadiga Astenia Infecções e infestações Sepsed Alterações no metabolismo e nutrição Diminuição do apetite Alterações musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia Distúrbio do sistema nervoso Tontura/síncopee Muito comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia Distúrbios vasculares Hemorragiaf Muito comum Hipotensão Muito comum aInclui trombocitopenia e contagem de plaquetas reduzida. bInclui neutropenia e a contagem de neutrófilos reduzida. cInclui anemia e hemoglobina reduzida. dInclui sepse, escherichia sepsia, choque séptico, bacteremia, sepse estafilocócica, sepse por klebsiella, sepse pseudomonal, urosepsia, sepse bacteriana, sepse por candida, sepse clostridial, sepse enterocócica, sepse fúngica, sepese neutropênica, sepese streptocócica eInclui vertigem, tontura, síncope, pré-síncope. fInclui vários termos; epistaxe, petéquias e hematoma ocorridos em ≥5% dos pacientes. Muito comum Muito comum Muito comum 37 6 38 10 10 5 6 3 <1 18 25 14 17 14 <1 12 19 13 1 2 4 0 3 5 8 8 4 Outras reações adversas (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + azacitidina são apresentadas abaixo: – 20 – Alterações gastrointestinais: dor abdominal (11%) Alterações hepatobiliares: colecistite /colelitíasea (4%) Infecções e infestações: pneumoniab (34%) , infecção do trato urinário (9%) Investigações: bilirrubina no sangue aumentada (7%) , diminuição de peso (13%) Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocalemina (29%) , síndrome da lise tumoral (1%) Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia (11%) aInclui os seguintes termos: colecistite aguda, colelitíase, colecistite, colecistite crônica. bInclui os seguintes termos: pneumonia, infecção pulmonar, aspergilose broncopulmonar, pneumonia fúngica, pneumonia por klebsiella, pneumonia atípica, pneumonia viral, derrame pleural infeccioso, pneumonia haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia viral sincicial respiratória, micose pulmonar, nocardiose pulmonar, tuberculose. – Estudo M14-358 segurança de (venetoclax) em combinação com azacitidina (84) e decitabina (31) foi avaliada em um estudo não randomizado, em pacientes com recentemente diagnosticada. o (venetoclax) em combinação com azacitidina As reações adversas mais frequentes (≥ 30%) de qualquer grau foram náusea (64%) , diarreia (61%) , trombocitopenia/redução da contagem de plaquetas (54%) , neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (46%) , hipocalemia (35%) , neutropenia febril (39%) , vômitos (38%) , fadiga (36%) e pneumoniaa (38%) . Eventos adversos graves foram relatados em 77% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia febril e pneumonia. Descontinuações de venetoclax devido a eventos adversos ocorreram em 25% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (≥2%) foram neutropenia febril e pneumonia. Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 68% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (≥5%) foram neutropenia febril, neutropenia/ redução da contagem de netrófilos e pneumonia. Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 1% dos pacientes. Redução da dose ocorreu em 1 paciente devido a diminuição da contagem de neutrófilos. As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 2,4% (2/84) e 8,3% (7/84) , respectivamente. aInclui os seguintes termos: pneumonia, consolidação pulmonar, pneumonia fúngica. o (venetoclax) em combinação com decitabina As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau foram trombocitopenia/ redução da contagem de plaquetas (71%) , neutropenia febril (65%) , náusea (65%) , fadiga (45%) , pneumoniaa (45%) , diarreia (45%) , hipocalemia (35%) , hipotensão (35%) , diminuição do apetite (32%) , tontura (39% para único) , vômitos (39%) , neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (35%) e dor de cabeça (32%) . Eventos adversos graves foram relatados em 81% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥5%) foram neutropenia febril, pneumonia, bacteremia e sepse. Descontinuações de (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 26% dos pacientes. reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento (≥ 5%) foi pneumonia. – 21 – Interrupções de dosagem de (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 65% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (≥ 5%) foram neutropenia/neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída e pneumonia e redução da contagem de plaquetas. Reduções de dose de (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 6% dos pacientes. Nenhum evento foi relatado para mais de um paciente. As taxas de mortalidade em 30 e 60 dias observadas com (venetoclax) em combinação com decitabina foram de 6% (2/31) e 10% (3/31) , respectivamente. No braço de decitabina do estudo M14-358, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 19,4%. As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram bacteremia (3,2%) e pneumonia (3,2%) . aInclui os seguintes termos: pneumonia, pneumonia fúngica e infeção de pulmão. Estudo segurança de (venetoclax) (dose diária de 600 mg) em combinação com citarabina em baixa dose (142) versus placebo com citarabina em baixa dose (68) foi avaliada em um estudo randomizado (baseado em um acompanhamento de 6 meses com data de corte em 15 de agosto de 2019) , duplo-cego, em pacientes com recentemente diagnosticada. duração mediana do tratamento foi de 4,1 meses (intervalo: <0,1 a 23,5 meses) no braço de (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose e 1,7 meses (intervalo: 0,1 a 20,2 meses) no braço de placebo com citarabina em baixa dose. número mediano de ciclos de citarabina em dose baixa foi de 4 (intervalo: 1,0 a 22,0) no braço de (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa e 2 (intervalo de 1,0 a 22,0) (28 dias por ciclo) no braço de placebo com citarabina em baixa dose. Foram notificadas reações adversas graves em 67% dos pacientes no braço de (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, sendo os mais frequentes (≥10%) pneumonia (20%) , neutropenia febril (17%) e sepse (13%) . No braço de placebo com citarabina em dose baixa, reações adversas graves foram relatadas em 62% dos pacientes. Os mais frequentes foram neutropenia febril (18%) , sepse (18%) e pneumonia (16%) . No braço de (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento em 26% dos pacientes, reduções da dose de venetoclax em 10% e interrupções da dose de venetoclax em 63%. No estudo a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi de 23,2%. As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram pneumonia (4,9%) , choque séptico (3,5%) e sepse (2,8%) . No braço do placebo + citarabina em dose baixa, a incidência de reações adversas que levaram à morte foi de 20,6%, com choque séptico (4,4%) sendo a reação mais comum que levou à morte. No braço de placebo com citarabina em baixas doses, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento com placebo em 24% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 7% e interrupções da dose de placebo em 51%. reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do venetoclax no braço de (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi pneumonia (7%) ; sepse (4%) foi a reação adversa mais frequente, levando à descontinuação no braço de placebo com citarabina em dose baixa. As reações adversas mais frequentes (≥2%) que levaram a reduções de dose no braço de (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foram trombocitopenia (2%) . As reações adversas mais frequentes (≥5%) que levaram à interrupção da dose no braço de (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose foram neutropenia (23%) , trombocitopenia (15%) , pneumonia (8%) , neutropenia febril (8 %) e anemia (6%) , e no braço de placebo com citarabina em baixa dose foram pneumonia (12%) , trombocitopenia (9%) , neutropenia febril (7%) , neutropenia (6%) e sepse (6%) . Entre os pacientes – 22 – que atingiram a depuração da leucemia na medula óssea, 37% foram submetidos a interrupções de dose de (venetoclax) para <500/µL. As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com (venetoclax) em combinação com citarabina em baixas doses foram de 13% (18/142) e 20% (29/142) , respectivamente. Tabela 11 apresenta reações adversas identificadas no estudo com base nas informações de acompanhamento de 6 meses na data de corte de 15 de agosto deTabelaReações adversas comuns (≥10%) relatadas com incidência ≥5% mais alta (todos os graus) ou ≥2% mais alta (grau ≥3) em pacientes tratados com (venetoclax) + citarabina em baixa dose em comparação com placebo + citarabina em baixa dose Reação adversa por sistema corporal Todos os graus (Frequência) (venetoclax) + citarabina em baixa dose (142) Todos os graus (%) Grau ≥3 (%) Placebo + citarabina em baixa dose (68) Todos os graus (%) Grau ≥3 (%) 30 0 0 0 1 43 33 29 12 50 53 32 29 50 53 32 27 1 3 6 mmol/ ácido úrico > 476 µmol/ cálcio 1,5 mmol/ ou foram reportados como eventos de e ocorreram em pacientes que tinham um nódulo linfático com medida ≥ 5 cm e/ou uma ≥ 25×109/ Todos os eventos foram resolvidos no prazo de 5 dias. Nestes pacientes não foram observados eventos de com consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os pacientes tiveram uma ClCr ≥ 50 mL/min. – Estudo GO28667 ( No estudo aberto, randomizado, de fase 3 ( , a incidência de em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe foi de 3% (6/194) . Após 77/389 pacientes terem sido incluídos no estudo, o protocolo foi alterado para incluir a profilaxia e as medidas de monitoramento (veja em “descritas na seção Modo de Uso . Todos os eventos de ocorreram durante a fase de escalonamento de dose de (venetoclax) e foram resolvidos em 2 dias. Todos os 6 pacientes completaram a fase de escalonamento de dose e atingiram a dose diária recomendada de 400 mg de (venetoclax) . Não foi observado clínica em pacientes que seguiram o cronograma atual de escalonamento de dose de 5 semanas e profilaxia de e medidas de monitoramento descritas na seção de Modo de uso (veja em “. As taxas de anormalidades laboratoriais grau ≥ 3 para relevantes para foram hipercalemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%. Estudo BO25323 (CLL14) No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (BO25323 (CLL14) ) , a incidência de foi de 1% (3/212) em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe (veja em “– Advertências e Precauções”) . Todos os 3 eventos de foram resolvidos e não levaram à retirada do estudo. Em resposta aos eventos de a administração de obinutuzumabe foi atrasada em 2 casos.  Leucemia Mieloide Aguda – Estudos e No estudo randomizado de fase 3 ( com venetoclax em combinação com azacitidina, a incidência de foi de 1,1% (3/283, 1 clínica) e no estudo de fase 3 ( a incidência de foi de 5,6% (8/142, 4 clínicas, 2 das quais fatais) . Os estudos exigiram redução da contagem de glóbulos brancos para 3 19% versus 16% e infecções graves 19% versus 14%. – Leucemia Mieloide Aguda Estudo No estudo foi relatada neutropenia de grau ≥ 3 em 45% dos pacientes. Os seguintes eventos foram relatados no braço venetoclax + azacitidina versus o braço placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril 42% versus 19%, infecções de grau ≥3 64% versus 51% e infecções graves 57% versus 44%. M14-358 No estudo M14-358, foi relatada neutropenia em 35% (todos os graus) e 35% (graus 3 ou 4) dos pacientes tratados com venetoclax + decitabina. Estudo No estudo neutropenia de grau ≥3 foi relatada em 53% dos pacientes. Foram relatadoss seguint o es eventos no braço no venetoclax + citarabina em baixa dose versus o braço placebo + citarabina em baixa dose, respectivamente: neutropenia febril 32% versus 29%, infecções de grau ≥3 43% versus 50% e infecções graves 37% versus 37 %. Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.